Introduciendo la Neuroplasticidad II: Bases Moleculares

En la anterior entrada introducimos la LTP y, de manera muy resumida, los principales mecanismos. Tanto la potenciación como la depresión de las sinapsis se producen por una estimulación que activa la entrada de calcio en la neurona post-sináptica. No obstante, difieren en la frecuencia e intensidad de los pulsos y, consecuentemente, en la señalización molecular resultante.

La LTP, mediante proporciones altas de calcio, acaba activando la CaMKII que a partir de la PKA aumenta tanto la conductancia como la expresión de receptores AMPA. A contrapartida, la LTD se lleva a cabo por la calcineurina, una fosfatasa que acabará promoviendo la internalización de receptores.

Calcio Calmodulina Cinasa II (CaMKII)

CaMKII es una quinasa altamente expresada en los terminales post-sinápticos con un rol esencial en la potenciación a largo plazo. De hecho, si la eliminamos de un animal de experimentación, podemos imposibilitar los procesos de LTP y, por ende, el aprendizaje o la memoria. A contrapartida, la inyección de CaMKII aumenta la transmisión sináptica por un aumento de receptores AMPA.

Esta CaMKII está formada por 12 subunidades con una distribución más bien peculiar, ya que una vez se activa una subunidad, puede fosforilar las subsiguientes subunidades y tornar el complejo cada vez más activo. Por tanto, tiene capacidad de autofosforilarse a sí misma una vez activa.

Para esta activación, necesitamos un buffer que se una al calcio cuando está presente: calmodulina. Cuando este complejo calcio-calmodulina se encuentra en la célula, es capaz de activar a CaMKII que se encuentra auto-inhibida. Una vez se autofosforila CaMKII, esta quinasa tiene varios «objetivos» dentro de la célula, incluido la fisiología de la propia espina dendrítica.

Cuando marcamos con un fluoroforo esta CaMKII para observar su actividad, ante la inducción de LTP, hallamos un aumento significativo de esta. De hecho, ante la estimulación con glutamato, esta quinasa se mueve y viaja hacia esa espina en concreto. En cierto modo, CaMKII es el componente más abundante y uno de los más esenciales en la plasticidad:

Citoesqueleto: Filamentos de Actina

Cuando se da la potenciación de una sinapsis, la espina debe crecer en tamaño para mantener y sostener la nueva densidad de proteínas que hallamos. Para ello, los filamentos de actina son esenciales para dotar a la neurona de más estructura.

Esta actina está hecha por la polimerización de actina globular monomerica y se distribuyen de manera polarizada con un extremo negativo, donde los filamentes se depolimerizan, y otro positivo donde se inserta la actina. Para el crecimiento de estos filamentos, la inserción de actina precisa de un ratio mayor que la propia depolimerización en el extremo negativo. Sin embargo, en la LTD ocurre lo contrario.

Estudiando este proceso por fluorescencia marcando la actina para que emita ante la polimerización, observamos que ante la inducción de la LTP vemos un notable aumento:

Por tanto, se sugiere que para que la potenciación se lleve a cabo, se precisa de un cambio de tamaño donde participa el citoesqueleto. La velocidad de la polimerización se modifica a través de diferentes Actin Binding Proteins que serán esenciales, ya que son las que alteran la velocidad permitiendo desbalancear el proceso hacia crecimiento u acortamiento.

Por ejemplo, la thymosina puede unirse a la actina globular e inactivarla para que no pueda ser utilizada. La profilina se une para promover la incorporación de actina. La cofilina acelera la depolimerización de filamentos y puede ser inactivada por fosforilación. Por tanto, vemos que es una compleja maquinaria que funciona en equilibrio para mantener este proceso en constante dinamismo.

De hecho, la morfología de la espina no solamente es necesaria para poder contener una densidad determinada de proteínas sino también para contribuir al resto de la célula a partir de las propiedades pasivas que ofrece. Es decir, el cuello de la espina puede ser más o menos estrecho para actuar como resistencia y atenuar la corriente eléctrica para que no se transfiera al resto de la célula. Consecuentemente, si tenemos un cuello estrecho, necesitaremos de un potencial de acción mayor para conseguir despolarizar la neurona. De esta manera, se filtra la información mediante propiedades pasivas que afectan al «circuito eléctrico» que generan las membranas neuronales.

Procesos de Señalización

Cuando hablamos de plasticidad, parece un término que abarca un cambio muy amplio. Sin embargo, se lleva a cabo de manera muy local, de manera específica en las espinas que nos encontramos. De hecho, muchos factores claves de iniciación de la plasticidad se encuentran de manera muy distal en las dendritas. Estos factores son esenciales para los ribosomas de cara a la traducción de mRNA para generar proteínas.

mTOR es una de esas vías asociadas a los procesos de plasticidad. Mientras mTORC1 controla la traducción de proteínas y la autofagia, mTORC2 se involucra en la modulación del citoesqueleto. Cuando aplicamos un protocolo de LTP, todos estos factores de iniciación se hallan en la propia dendrita. Por tanto, se intuye que los procesos por los cuales se generan nuevas proteínas de cara a la plasticidad se llevan a cabo de manera local sin necesidad de viajar al soma.

También sabemos que la contribución de proteosomas en la plasticidad es esencial. Estos complejos se involucran en la degradación de proteínas ya etiquetadas por ubiquitina. Esta última es una proteína muy pequeña que puede incorporarse básicamente en cualquier otra proteina como residuo de lisina. Un proceso principalmente de señalización altamente regulado donde lapolyubiquitination implica la posterior degradación de la proteína en un proteosoma después de la separación de la ubiquitina.

Estos proteosomas también han sido encontrado en las espinas dendríticas de manera local, facilitando procesos de plasticidad. Por otro lado, la autofagia que mencionamos es esencial para el remodelaje de la espina y se observa también en estas espinas

Remodelaje de las espinas

La estabilidad de los cambios relacionados con la plasticidad es relativa en cuanto a la estructura de la cual estamos hablando. No todo remodelaje es idéntico a otro. Con roedores se observó la formación de nuevas dendritas a partir del aprendizaje de nuevas tareas motoras, donde la cantidad correlacionaba con la propia eficacia y efectividad con la solventaba la tarea. Ante aprendizajes posteriores, estas nuevas espinas se mantenían estables mientras se daba la creación de otras nuevas. Más tarde, con avances metodológicos, otros grupos encontraron que la estabilidad dependía del área en cuestión.

En el hipocampo, las nuevas espinas eran relativamente dinámicas: entre 5-15 días. En el cortex, encontraban espinas muy estables o muy poco estables. Por tanto, parece haber una tendencia de este remodelaje dependiendo de la función del área cortical. El hipocampo al ser esencial de cara al aprendizaje necesita una capacidad de cambio mayor.

Cuando este remodelaje se encuentra alterado, asociado a características de las espinas, podemos encontrar enfermedades catalogadas como sinaptopatías. Por ejemplo, en el autismo encontramos una cantidad mayor de espinas que en situaciones control por problemas en la vía mTOR donde parece haber una autofagia inhibida con una síntesis exacerbada que afecta a los procesos de pruning durante la adolescencia.

En modelos animales que son tratados con rapamicina, se observa un decremento de estas espinas. Sin embargo, este mayor número no suelen ser maduras. Por tanto, hemos de tener en cuenta que esta sobreactivación de mTOR conlleva un aumento de espinas, muchas veces, inmaduras.

Conclusión

Tanto la LTP como la LTD dependen de la entrada de calcio que activará vías opuestas guiadas por CaMKII y Calcineurina. Estas desencadenarán cascadas que aumentará o disminuirá la expresión de AMPA en la superficie. Por otro lado, la plasticidad conlleva cambios en los filamentos de actina de cara al cambio morfológico de la dendrita. En la LTP, la velocidad de polimerización en el polo positivo aumentará respecto a la pérdida de filamentos en el negativo gracias a un fino equilibrio de las Actin Binding Proteins. Finalmente, procesos de plasticidad son altamente dependientes de vías de señalización relacionadas con la mTOR y la degradación proteica. Mecanismos que se llevan de manera local en las propias espinas.

Un fuerte abrazo,

Javier


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