Introduciendo la Neuroplasticidad I: Donald Hebb & LTP

La plasticidad se popularizó de manera masiva a partir de los primeros estudios en taxistas londinenses y músicos donde se demostraba que nuestro cerebro puede cambiar a partir de nuestras vivencias. Un organismo dinámico, en constante re-estructuración, donde ciertas regiones se observan involucradas en mayor o menor medida en tareas determinadas.

Siguiendo con los ejemplos mencionados, fue demostrado como los taxistas mostraban mayor región hipocampal anterior y posterior:

Por otro lado, los músicos profesionales mostraban mayor sustancia gris en áreas motoras, sensoriales y auditivas:

Sin embargo, la palabra plasticidad es amplia y generalista, reflejando una capacidad de cambio. Por tanto, hemos de tener presente la existencia de multitud de subtipos según aquellas modificaciones las cuales nos referimos. Por ejemplo, podemos hablar de plasticidad sináptica, celular, de expresión génica, de circuitos o, incluso, conductual.

Entendiendo las bases

La mayor parte de nuestras neuronas son glutamatérgicas y gabaérgicas con una poporción alrededor del 80/20. Las primeras son de una índole excitatoria, mientras las últimas son inhibitorias modulando la actividad glutamatérgica mediante mecanismos de feedforward y de retroalimentación (feedback).

Mediante mecanismos de feedforward, se puede inhibir la actividad glutamatérgica tanto en el soma como en dendritas distales o proximales. La localización condicionará esta modulación, teniendo el máximo impacto cuando el contacto se da en el soma de la neurona. Por otro lado, en mecanismos de retroalimentación, es la misma neurona glutamatérgica la que activa interneuronas que inhibirán otras neuronas excitatorias donde las oscilaciones producidas por el loop dependerá del sitio donde se da la sinapsis. Esto es importante comprenderlo por que cuando hablamos de plasticidad, a fin de cuentas, nos referimos a una modificación de esta conectividad donde las dendritas no cesan de recibir información, el cuerpo neuronal de integrarla y el axón de transmitirla.

Por otro lado, hemos de pensar en las sinapsis como una hendidura tripartita donde también se ven altamente involucrados los astrocitos. De hecho, hoy sabemos que forman un complejo que denominamos como sincitia de astrocitos. Cuando uno de ellos se despolariza, el calcio que entra también viaja por astrocitos adjuntos. En este aspecto, se ha demostrado en el estriado diferentes poblaciones de sincitias que interaccionan con poblaciones específicas de neuronas dopaminérgicas dependiendo de si son D1 o D2.

La microglia también se ve involucrada en la plasticidad. Esta se ha llegado a catalogar como las células inmunes de nuestro cerebro y cuando están activas pueden adquirir dos fenotipos que podemos simplificar como opuestos. En el estado activo M1, la microglia se estimula por lipopolisacaridos o INF, así liberando citoquinas proinflamatorias. Por otro lado, si hablamos del fenotipo M2, liberan interleukinas IL-10 e inhiben a la microglia M1.

Además de todo lo mencionado hasta el momento, se estudia el rol de muchos otros agentes que pueden estar afectando de manera importante la plasticidad. Por ejemplo, encontramos microvesiculas que se comparten entre distintas células u exosomas que transportan proteínas, RNA no codificante, lípidos u otros. Esta comunicación celular conlleva una modificación de su propia actividad y, por tanto, de la neuroplasticidad.

El principio de Hebb & Redes neuronales

Todo lo presentado en este artículo no se halla de manera aislada en nuestro organismo sino bajo un contexto. Es decir, este complot de células se organizan de tal manera que forman redes capaces de proporcionar una comunicación continua entre distintas áreas.

Por tanto, podemos hablar de nodos que se hallan con cierta preferencia hacia otros nodos. Un fenómeno probabilístico que dependerá del comportamiento de la propia actividad neuronal donde condicionará las posibilidades de ensamblaje.

Esta manera de pensar, nos hace intuir la existencia de un conjunto de nodos que trabajan en equipo para codificar y procesar la información. Algo que denominamos en neurociencia como engramas. De hecho, Donald Hebb en 1949 ya postuló que las neuronas que se activan de manera conjunta, forman conexiones entre ellas. Algo que intentó desengranar de cara a la conducta y el aprendizaje asociativo. Sin embargo, cuando a conectividad se refiere, hemos de tener en cuenta que no toda asociación es equivalente ya que podemos hablar de:

  • Conectividad Estructural: Estudiada por los propios contactos físicos, es decir, las conexiones. Sin embargo, no podemos conocer el propio funcionamiento del circuito.
  • Conectividad Funcional: No se basa en el propio contacto sino en la actividad neuronal para trazar conexiones y comportamiento.
  • Conectividad Efectiva: Establece quien lidera la actividad del propio circuito.

Potenciación a Largo Plazo

En 1973, ya se estudió desde un enfoque experimental esta plasticidad en el hipocampo, una estructura cortical clave para la memoria. Bliss y Lomo investigaron, en específico, el giro dentado y la corteza entorrinal. Para ello, estimularon mediante un electrodo esta última parte y registraron la respuesta del girado dentado. Aplicaron pulsos de alta frecuencia y observaron que la eficiencia de la transmisión sináptica aumentaba, incrementando la excitabilidad de las células granulares.

Por tanto, demostraron como esta circuiteria cambiaba su forma de comportarse dependiendo de la propia actividad. Este fenómeno se denominó como potenciación a largo plazo (LTP) y, con el tiempo, se pudo establecer algunos de los principios que subyacen tras él:

  1. Especificidad: La potenciación solo ocurre en la sinapsis estimulada.
  2. Asociatividad: Puede haber un apareamiento ante una estimulación débil incapaz de generar LTP seguidamente de una estimulación fuerte en otra sinapsis adyacente que sí genera LTP. Por tanto, se acentua una eficiencia sináptica por proximidad y contingencia temporal que puede explicar el condicionamiento clásico ante claves contextuales.
  3. Cooperatividad: Ante la estimulación simultánea de varios estímulos aferentes, se puede potenciar la inducción de LTP.

La potenciación no es un fenómeno que funcione como un interruptor. Al final, es un proceso altamente dinámico que sigue diferentes fases.

En los primeros minutos de una estimulación ya se da lo que conocemos como «Early-LTP» (potenciación temprana) donde la activación de los receptores AMPA permite la entrada de calcio por los receptores NMDA para que haya una señalización que active diversas kinasas, ayudando a la expresión de mayor número de receptores.

A las horas después de los propios estímulos, la entrada de calcio dispara la expresión génica que conllevará producción de nuevas proteínas y componentes estableciendo la LTP.

Este proceso es altamente dependiente de la frecuencia de los estímulos. Mientras pulsos reiterativos producen LTP, estímulos de baja frecuencia pueden provocar depresión a largo plazo (LTD). Este último es lo opuesto a la potenciación donde hallamos una internalización de receptores para hacer menos excitable la neurona post-sináptica.

Por otro lado, también hay una modificación específica de las espinas dendríticas. Aunque la expresión génica se da en el núcleo afectando a toda la neurona, hay un etiquetaje donde se da la potenciación para que la plasticidad dendrítica se halle únicamente en las sinapsis estimuladas.

Para ello, hay cierta interacción entre el cuerpo neuronal y las espinas. Se hipotetiza la producción de unas proteínas o partículas relacionadas con la plasticidad (PRPs) que se localizan alrededor del soma y son «capturadas» por las sinapsis etiquetadas. Un fenómeno esencial para mantener la L-LTP.

Conclusión

Nuestro sistema nervioso es dinámico y plástico en constante interacción con nuestro entorno. La neuroplasticidad es un fenómeno que podemos entender en muchos niveles y donde no solamente entran en juego las neuronas. Cuando lo observamos con perspectiva, podemos hablar de redes neuronales y conectividad donde solamente aquello que se activa junto se puede potenciar. A nivel de laboratorio se demostró la plasticidad mediante el descubrimiento de la LTP, un proceso de aumento de la eficiencia sináptica que sigue los principios de especificidad, asociatividad y cooperatividad. En una primera instancia, en la e-LTP, la entrada de calcio hará que se empiecen a fosforilar y a expresar más receptores AMPA. Posteriormente, en la L-LTP, se asentará la potenciación mediante cambios de las espinas dendríticas mediado por PRPs.

Un fuerte abrazo,

Javier

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